Medicamento

Sanidad retira la Ranitidina al encontrar Nitrosaminas

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha retirado del mercado esta semana hasta 16 medicamentos de RANITIDINA. Esta decisión se toma después de detectar en varios lotes de dichos medicamentos una sustancia clasificada por la IARC como potencialmente carcinógena.

Ya el 13 de Septiembre informó de la revisión a nivel europeo de los medicamentos con RANITIDINA después de detectar N-Nitrosodimetilamina (NDMA) en algunos lotes. En dicha revisión finalmente se ha detectado la nitrosamina, por lo que sea ha ordenado la retirada del mercado de dichos medicamentos.

Otros antecedentes

En los últimos meses hemos vivido varias alertas protagonizadas por la AEMPS y la EMA (Agencia Europea del Medicamento) en la que se han retirado varios productos al detectar impurezas de nitrosaminas.

Hace sólo unos meses, en diciembre del 2018, la AEMPS ya retiró también del mercado algunos lotes de 4 laboratorios distintos del medicamento VALSARTAN, un antihipertensivo, al encontrar N-nitrosodietilamina (NDEA). Se tomó la decisión tras ser alertados por las autoridades sanitarias suizas al haber encontrado dicha sustancia en lotes de medicamentos fabricados por el laboratorio Mylan Laboratories Limited (India). También se había encontrado N-Nitrosodimetilamina (NDMA) en lotes de VALSARTAN de Zhejiang Huahai Pharmaceutical (China) y de Zhejiang Tianyu (China).

Posteriormente, el 25 de Enero de 2019, se retiraron lotes de IRBESARTAN/hidroclorotiazida al encontrar la misma sustancia tóxica que en el VALSARTAN, la N-nitrosodietilamina (NDEA). En este caso los laboratorios afectados fueron Aurovitas Spain, Viso, Sandoz y Stada. En todas ellas el principio activo provenía de la empresa ZHEJIANG HUAHAI PHARMACEUTICAL CO. LTD (China).

De igual manera, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU (FDA) también mantiene una investigación sobre la presencia de sustancias potencialmente carcinógenas en varios medicamentos de Losartán. En Marzo de este año, la compañía Hetero Labs Ltd. en India retiró 84 lotes de Losartán, un bloqueador del receptor de la angiotensina II, después de detectar ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA), otra nitrosamina. Según informaba la FDA, estas sustancias pueden generarse a partir de reacciones químicas con la reutilización de algunos disolventes durante el proceso de fabricación.

¿Ranitidina para qué sirve?

La RANITIDINA es un fármaco que pertenece a la familia de medicamentos denominados antagonistas de los receptores H2 de la Histamina. Se utiliza para inhibir la producción de ácido gástrico, por lo que se suele prescribir como tratamiento de la úlcera péptica y en la enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Funciona de forma diferente a los inhibidores de la boma de protones, como el OMEPRAZOL. Mientras este último actúa sobre una enzima para suprimir el ácido, la RANITIDINA actúa sobre el receptor de histamina con el objetivo de reducir la producción de ácido.

Aunque el efecto de los antagonistas H2 es menos efectivo y duradero que el de OMEPRAZOL, algunos estudios realizados que relacionaban el consumo de este último con riesgos cardiovasculares han hecho que en muchos casos se sustituya OMEPRAZOL por RANITIDINA.

La FDA categorizó en grupo C el riesgo de efectos adversos sobre el feto para el Omeprazol, mientras que otros inhibidores tienen categoría B. La categoría C se describe: «Estudios en animales han mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios adecuados y bien controlados en seres humanos, o no se dispone de estudios animales y no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas«

Por esto, los obstetras comenzaron a evitar el OMEPRAZOL y a prescribir con mayor frecuencia RANITIDINA para tratar el reflujo provocado por el embarazo. Además es compatible con la lactancia, siendo el de menor concentración en la leche materna.

Tanto es así que en el 2018 las farmacias españolas vendieron hasta 5,8 millones de cajas de Ranitidina, siendo uno de los medicamentos mas consumidos en España.

¿Que es la Dimetilnitrosamida?

La Dimetilnitrosamina (NDMA de N-Nitrosodimethylamine) es un compuesto orgánico, líquido, de color amarillo, y soluble en agua. Se utilizó antiguamente en el proceso de fabricación de combustibles para cohetes y misiles, pero se dejó de fabricar cuando se encontró cantidades elevadas en aire, suelo y agua potable en las cercanías de las instalaciones. Se trata de una sustancia altamente tóxica y clasificada como potencialmente carcinógeno para los seres humanos, que actualmente solo se produce para investigación como inductor de tumores de hígado en animales.

Estructura de la  Nitrosodimetilamina
Estructura de la Nitrosodimetilamina

A pesar de que no se fabrique voluntariamente, esta sustancia aparece de forma involuntaria en algunos procesos de fabricación, así como en el aire, suelo y agua, como producto de reacción con otras sustancias químicas alquilaminas. Si bien en el aire se degrada en cuestión de minutos por acción de la luz solar, en el suelo puede filtrarse a terrenos mas profundos e incluso llegar a niveles freáticos y pasar al agua.

Pero no solo aparece en estos procesos de fabricación. Teniendo en cuenta que en la industria agrícola se utilizan nitratos como fertilizantes, a partir de estos se puede producir la formación de N-nitrosocompuestos, como las nitrosaminas. La Dimetilnitrosamina pertenece al grupo de las nitrosaminas.

Nitrosaminas y efectos

Las Nitrosaminas son compuestos orgánicos originados como consecuencia de una reacción de aminas secundarias (presentes en proteínas de pescados, carnes, huevos) con el ácido nitroso HNO2

Esta reacción requiere de medios ácidos o temperaturas elevadas para producirse. Por ejemplo, a partir de la sobrecocción de carnes procesadas, que contienen nitritos como conservantes.

N-Nitrosodimethylamine_molecule
Molécula de N-Nitrosodimethylamine

Las nitrosaminas son agentes con características nocivas:

  • Teratógenos: Pueden causar defectos congénitos.
  • Mutágenos: Puede causar mutaciones en seres vivos.
  • Carcinógenos: Capaz de producir cáncer con la exposición a tejidos vivos.

Hay que tener en cuenta que esta reacción de nitrosación puede producirse incluso en el propio estómago, al ingerir los nitritos empleados como aditivos alimentarios (E-249 nitrito potásico y E-250 nitrito sódico) y encontrar en el estómago un ambiente ácido. Por ejemplo, el nitrito sódico (NaNO2) puede dar lugar a ácido nitroso HNO2 y Cloruro sódico (NaCl) por la acción del ácido clorhídrico (HCl) de los jugos gástricos. En medio ácido, la reacción continúa produciendo ácido nitroso, que se descompone dando lugar al catión nitrosilo (NO+2), que con la amina procedente de las proteínas de la carne forman un ión N-Nitroso, dando lugar, con las aminas secundarias a N-Nitrosaminas. El riesgo aumenta en personas con gastritis.

Reaccion Nitrosamina Dimetil
Reaccion Nitrosamina Dimetil

No obstante, habría que conocer la cinética en la que transcurren estas reacciones para poder evaluar si la cantidad de Nitrosamina que se puede producir como consecuencia de ellas es significativa en las condiciones de alimentación normales.

Recordemos que ya la OMS consideró las carnes rojas y procesadas como posibles carcinógenos, lo que alarmó bastante a la población. Creo que la comunicación no fue buena con aquella noticia, pero sí que es relevante conocer que los conservantes (nitritos) que pueden llevar, y las proteínas que proveen aminas secundarias forman un cóctel potencialmente carcinógeno a partir de las nitrosaminas que se pueden formar en el estómago.

Estos nitritos se emplean para la conservación de carne, pescado y algunos quesos, para retrasar el proceso de oxidación, putrefacción y como agente antibacteriano contra el Clostridium botilinum. Por tanto, los estamos incluyendo en nuestra dieta, y deberíamos reducir su consumo.

Niveles de exposición de NDMA nocivos para la salud

La Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC) de la OMS, clasificó la N-Nitrosodimetilamina con grupo 2A «Potencial carcinógeno para los humanos» y como un compuesto altamente carcinógeno en muchos animales. De hecho, en experimentación se utiliza para inducir tumores hepáticos en cobayas para su posterior investigación y control de evolución.

El grupo 2A no incluye datos sobre personas, pero sí en animales. Por tanto se desconoce el nivel de exposición a NDMA en seres humanos tanto en el aire, agua o alimentos, que tendrán efectos sobre la salud. En animales, la exposición corta a niveles de 16 partes por millón (ppm) de NDMA en el aire causa daño hepático y la muerte. En el agua o alimentos, la exposición corta a niveles de NDMA de entre 5 y 50 partes por millón, causan enfermedad hepática y muerte.

¿Por qué hay Nitrosaminas en la Ranitidina?

Partiendo de que podemos encontrar Nitritos en alimentos y agua potable, los primeros utilizados como conservantes contra la putrefacción bacteriana, y los segundos en fertilizantes que hayan filtrado al agua, hay varias causas por las que podemos llegar a ingerir nitrosaminas.

Sin embargo, la investigación tanto de la EMA como de la FDA a partir de las nitrosaminas encontradas en los medicamentos, concluye que se producen durante los procesos de fabricación.

Se han realizado algunos estudios sobre el riesgo de lixiviación de NDMA en el suelo que recibe aguas residuales recuperadas, y se ha detectado formación de NDMA durante el proceso de cloración para la recuperación de dichas aguas residuales.

En el caso de India, se sospechó que precisamente el origen podía estar en la presencia de sustancias en el agua utilizada durante el proceso de fabricación del medicamento que pudieran reaccionar en dichos procesos formando NDMA.

Existe bastante preocupación por la presencia de N-Nitrosodimentilamina como contaminante del agua potable, como producto de la cloración y recuperación de las aguas residuales.

Las dos sustancias encontradas en los casos de medicamentos citados anteriormente han sido Dimetilnitrosamina y Dietilnitrosamina:

Nitrosaminas encontradas en los medicamentos
Nitrosaminas encontradas en los medicamentos

Sobre la alerta sanitaria

La AEMPS ha actuado diligentemente siendo proactiva a la hora de detectar posibles sustancias nocivas o tóxicas en medicamentos. Gracias a los controles rigurosos de AEMPS y EMA se detectan sustancias nocivas a tiempo. Sin embargo, este tipo de noticias suelen alimentar las fobias a la industria farmacéutica, y los argumentos de movimientos antivacunas y antiprogreso. Como ejemplo de la consecuencia de estas fobias la tenemos en el dramático incremento de sarampión en Europa, por el mito de que la vacuna triple vírica provoca autismo.

Ranitidina y embarazo

El reflujo gastroesofágico es una afección bastante frecuente durante el embarazo, por lo que se suele prescribir como tratamiento para ello algún fármaco antiulceroso. Los principales grupos o familias de este tipo de medicamentos son los inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, etc), o los antagonistas de H2 (Ranitidina, Cimetidina, Famotidina, etc)

Aunque varios estudios demuestran que el uso de inhibidores de la bomba de protones durante el embarazo no desarrolla defectos congénitos en el feto, los obstetras siguen evitando el uso de Omeprazol durante el embarazo. El sustituto ha sido siempre Raniditina.

La preocupación por esta alerta es evidente, cuando la sustancia tóxica tiene afectación sobre el desarrollo del feto, y el medicamento Ranitidina es prescrito mayoritariamente por obstetras para la etapa del embarazo que provoca reflujo gastroesofágico. Sin embargo, cabe recordar que la cantidad de la nitrosamina encontrada hace que el nivel de toxicidad sea leve, y no supone grave riesgo para la salud. Así lo recuerda la AEMPS en su nota:

«En ningún caso está justificado que los pacientes interrumpan los tratamientos con ranitidina sin consultar con su médico, ya que el riesgo de dejar de tomar el medicamento es considerablemente mayor que el riesgo de seguirlo tomando hasta la siguiente consulta con su médico

Para tranquilizar, la AEMPS también añade en su nota:

«Con los datos disponibles, no hay evidencia de que la presencia de esta sustancia haya podido producir daño alguno a los pacientes que han consumido el medicamento»

Pero en el caso de la gestación, es evidente la preocupación, y creo que, probado que el Omeprazol tiene mayor efectividad sobre el reflujo, y parece que menor toxicidad, los obstetras tal vez deberían reconsiderar la prescripción a Omeprazol en lugar de Ranitidina.

Origen de las sustancias encontradas

He ido especificando a lo largo del artículo el origen de la fabricación de los principios activos con la intención de que se visualice lo que creo que es el problema. Aunque pueda sonar intervencionista, la globalización debe tener controles y limitaciones en cuanto se transgrede la seguridad y afecta a la salud de las personas.

Los principios activos de las últimas alertas sanitarias provienen de India y China. Por tanto, en un tema tan delicado como este las empresas de India y China deberían adaptar sus protocolos a los estándares europeos de seguridad. O bien los laboratorios deberían optar por fabricarlos en Europa con los criterios de seguridad y calidad exigidos.

Efectos nocivos sobre los seres humanos

De todo lo comentado anteriormente ya se ha esbozado los riesgos de exposición para los seres humanos a las nitrosaminas. De hecho, existen estudios que relacionan el consumo de nitritos y algunas nitrosaminas con el desarrollo de cáncer de estómago y esófago.

En relación con la Ranitidina y el embarazo, teniendo en cuenta la sustancia encontrada por la AEMPS, la dimetilnitrosamina, sí hay estudios que encuentran una relación entre la exposición durante el embarazo a N-nitrosocompuestos y el riesgo de desarrollar tumor cerebral infantil.

Medicamentos retirados

El listado de lotes de medicamentos con RANITIDINA retirados del mercado que se publica en la nota de la alerta de la AEMPS es el que sigue:

Smithkline Beecham Farma, S.A
ALQUEN 150 mg COMPRIMIDOS EFERVESCENTES

Laboratorios Cinfa, S.A.
ARDORAL 75 mg comprimidos recubiertos
RANITIDINA CINFA 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA CINFA 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Laboratorios Normon, S.A.
RANITIDINA NORMON 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS EFG
RANITIDINA NORMON 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS EFG

Glaxosmithkline, S.A.
ZANTAC 150 mg, COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA
ZANTAC 300 mg, COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Laboratorios Alter, S.A.
RANITIDINA ALTER 150 mg COMPRIMIDOS EFG
RANITIDINA ALTER 300 mg COMPRIMIDOS EFG

Apotex Europe, B.V.
Responsable local: APOTEX ESPAÑA S.A.
RANITIDINA APOTEX 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA APOTEX 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Aristo Pharma Iberia, S.L
RANITIDINA ARISTO 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA ARISTO 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Aurovitas Spain, S.A.U.
RANITIDINA AUROVITAS 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA AUROVITAS 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Laboratorios Francisco Durban, S.A.
RANITIDINA DURBAN 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS EFG
RANITIDINA DURBAN 300 mg COMPRIMIDOS EFG

Mabo-Farma, S.A
RANITIDINA MABO 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS EFG
RANITIDINA MABO 300 mg comprimidos recubiertos EFG

Mylan Pharmaceuticals, S.L.
RANITIDINA MYLAN 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA MYLAN 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Pensa Pharma, S.A.U
RANITIDINA PENSA 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA PENSA 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Ratiopharm España, S.A.
RANITIDINA RATIO 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA RATIO 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Teva Pharma S.L.U.
RANITIDINA TEVA 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA TEVA 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG

Industria Quimica Y Farmaceutica Vir, S.A.
RANITIDINA VIR 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
RANITIDINA VIR 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
TERPOSEN 150 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG
TERPOSEN 300 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

Kern Pharma, S.L.
RANITIDINA KERN PHARMA 150 mg COMPRIMIDOS EFG
RANITIDINA KERN PHARMA 300

Referencias

1. Alerta sanitaria de AEMPS por la retirada de medicamentos con Ranitidina.
https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/calidad/2019/docs/NI-ICM-CONT-14-2019-nitrosaminas.pdf

2. FDA provides update on its ongoing investigation into ARB drug products; reports on finding of a new nitrosamine impurity in certain lots of losartan and product recall.
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-provides-update-its-ongoing-investigation-arb-drug-products-reports-finding-new-nitrosamine

3. Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population.
Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, Iyer SV, et al. (2015) Proton Pump Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLOS ONE 10(6): e0124653. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0124653

4. Angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/angiotensin-ii-receptor-antagonists-sartans-containing-tetrazole-group

5. Alerta sanitaria de AEMPS para la retirada de lotes de VALSARTÁN. https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/calidad/2018/NI_ICM-CONT_19-2018-retirada-valsartan.htm

6. Revisión: Seguridad de los medicamentos gastrointestinales en el embarazo. Dra. Stephanie Viroga, Dra. Maynés López, Dr. Gustavo Tamosiunas. http://www.scielo.edu.uy/pdf/ami/v35n2/v35n2a04.pdf

7. A review: dietary and endogenously formed N-nitroso compounds and risk of childhoodbrain tumors. M. Dietrich, G. Block, J. M. Pogoda, P. Buffer, S. Hecht, S. Preston-MartinCancer Causes and Control 16,2005, 619-635.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16049800

8. NITRITOS, NITRATOS Y NITROSAMINAS. Almudena Antón y Jesús Lizaso. FUNDACIÓN IBÉRICA PARA LA SEGURIDAD ALIMENTARIA

9. Resúmenes de Salud Pública – N-nitrosodimetilamina (N-nitrosodimethylamine)
Agencia para Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades

https://www.atsdr.cdc.gov/es/phs/es_phs141.html

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